科学家研究细胞抗衰老的新进展:通过分子调控重编程改善细胞衰老

细胞重编程可以逆转衰老,从而导致间充质干细胞/基质细胞(MSCs)的活动和功能下降。这是科学家近段时间以来所知道的一个知识点。但是他们尚未弄清楚是什么分子机制导致了这种逆转。今天在STEM CELLS 中发布的一项研究 似乎已经解决了这个谜题。这项研究不仅增加了MSC衰老和相关疾病的知识,而且为开发减少或逆转衰老过程的药理策略提供了新的思路。

由威斯康星大学麦迪逊分校的科学家组成的研究小组,依靠细胞重编程(一种用于逆转细胞衰老的常用方法),为这项研究建立了基因相同的年轻和年老细胞模型。首席研究员李婉菊博士解释说:“虽然与以前通过细胞重编程实现MSC再生的研究结果相符,但我们的研究仍在进一步探索如何通过分子调控重编程的MSC来改善衰老的细胞特征。”

当间充质干细胞/基质细胞(MSC)老化时,转录因子GATA6在细胞中越来越多地产生以诱导衰老反应的发生。通过基于转录因子的细胞重编程,可使衰老的MSC焕发活力,同时降低GATA6对细胞衰老的影响。图片来源:AlphaMed Press
当间充质干细胞/基质细胞(MSC)老化时,转录因子GATA6在细胞中越来越多地产生以诱导衰老反应的发生。通过基于转录因子的细胞重编程,可使衰老的MSC焕发活力,同时降低GATA6对细胞衰老的影响。图片来源:AlphaMed Press

研究人员首先从人体滑液(SF-MSC)(即在膝盖,肘部和其他关节中的体液)中提取MSC,将它们重新编程为诱导性多能干细胞(iPSC)。然后,他们将这些iPSC还原为MSC,从而使MSC焕发了青春。“当我们将重编程的MSC与未恢复活力的亲代MSC进行比较时,我们发现与亲本系相比,重编程的MSC的与衰老相关的活性大大降低。这表明细胞衰老的逆转。”李博士说。

接下来,研究小组对细胞进行了分析,以确定重编程是否导致整体基因表达发生任何变化。他们发现,与对照细胞相比,重新编程的细胞中GATA6是一种在肠道、肺和心脏发育中起重要作用的蛋白质,其表达受到抑制。这种抑制作用导致称为音猬因子(SHH)的胚胎发育所必需的一种蛋白质的活性增加,以及另一种蛋白质FOXP1的表达能力增加,这是大脑、心脏和肺部正常发育所必需的。李博士说:“因此,我们确定了GATA6 / SHH / FOXP1途径是调节MSC衰老和恢复活力的关键机制。”

“在控制MSC老化中识别GATA6 / SHH / FOXP1途径是一项非常重要的成就。” STEM CELLS主编Jan Nolta博士说。“过早的衰老会阻碍这些细胞扩增的能力,同时又保持其临床用途,并且对控制分化和衰老的途径的了解也非常有价值。”

科学家研究细胞抗衰老的新进展:通过分子调控重编程改善细胞衰老

为了确定哪个Yamanaka转录因子(用于衍生iPSC的四个重编程基因)参与了iPSC中GATA6的阻遏,研究小组分析了GATA6的表达以应对每种因子的基因敲低。由此得出的信息是,只有OCT4和KLF4能够调节GATA6活性,这一发现与之前的几项研究结果一致。

“总体而言,我们能够证明由于细胞重编程,SF-MSC的性质和功能发生了重大变化。iPSC-MSC的这些变化共同表明细胞衰老的改善。最重要的是,我们能够确定GATA6 / SHH / FOXP1信号通路是控制细胞衰老相关活动的潜在机制。” Li博士说。

他总结说:“我们相信我们的发现将有助于增进对MSC衰老及其在再生医学中的意义的了解。”

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